Vetenskap

KATEGORIER: Vetenskap / Medicin & hälsa

En hundparasit kan hjälpa till att bekämpa obotliga cancerformer

Vad vår immunterapiforskning visade

Denna artikel ompublicerades från The Conversation under en Creative Commons licens. Läs originalartiikeln.

2023-04-10 Cancer är den näst vanligaste dödsorsaken i världen, efter hjärt- och kärlsjukdomar. 

Deras allvar ligger i deras mångfald – vissa kan effektivt behandlas med kirurgi, kemoterapi och strålbehandling, medan andra svarar dåligt eller inte alls. Att förbättra behandlingen av dessa sjukdomar är därför en stor utmaning.

Under flera år har utvecklingen av immunterapier – behandlingar som använder olika komponenter i immunsystemet för att bekämpa tumörer – gett hopp. Vissa använder modifierade virus, men dessa kan orsaka negativa effekter för patienter.

För att övervinna detta problem studerade vårt team möjligheten att istället använda mikroorganismen Neospora caninum . Denna parasit är ofarlig för människor och finns hos hundar. De första resultaten av vår forskning, erhållna på möss, är uppmuntrande.

Första immunterapier: en positiv effekt

Kemoterapi och strålbehandling förhindrar förökningen av tumörceller men angriper även icke-cancerceller och har därför allvarliga biverkningar. Däremot stimulerar immunterapi patientens immunsystem att rikta in sig på cancerceller. Olika strategier används, från användningen av antikroppar som riktar sig mot cancerceller eller som hindrar dem från att inaktivera immunsystemet (kända som immunkontrollpunktshämmare ), till användningen av levande mikroorganismer som inducerar ett starkt immunsvar för att förstöra tumörceller.

Immunterapeutiska metoder har använts sedan 2001 för att behandla melanom: utvecklingen av den första immunkontrollpunktshämmande antikroppen har resulterat i att mer än 53,6 % av de behandlade patienterna överlevt två år . Under 2015 resulterade ytterligare ett framsteg i behandlingen av melanom i krympande tumörer och ökad överlevnad . Det är baserat på användningen av ett herpesvirus modifierat för att föröka sig i tumörceller och orsaka deras död.

Immunterapier kan vara nyckeln till att behandla cancer som för närvarande är obotliga. Exempel inkluderar glioblastom, en allvarlig hjärncancer med en genomsnittlig överlevnad på 15 månader efter diagnos, och bukspottkörtelcancer, som har en genomsnittlig överlevnad på 8 månader .

En mikroorganism som ett nytt terapeutiskt hopp?

N. caninum är en encellig parasit som kan orsaka allvarlig neurologisk sjukdom och fosterdöd hos vissa djur ( nötkreatur och hundar) . Det är dock helt ofarligt för människor och de flesta gnagare, förmodligen på grund av skillnader i immunsvar. Samtidigt kan N. caninum föröka sig in vitro i celler av mänskligt eller musursprung.

Liksom de virus som används i immunterapi kan N. caninum förstöra de celler som den infekterar och inducerar också ett starkt immunsvar . Dessa två egenskaper gör den till en bra kandidat för antitumörimmunterapi.

Med detta i åtanke bestämde vi oss för att testa dess förmåga att behandla möss för en cancer i tymus (en körtel i den övre delen av bröstkorgen) som kallas tymom . Denna typ av cancer behandlas mestadels genom kirurgi hos människor. Målet var att visa N. caninums anticancereffektivitet innan den testades på cancerformer som är resistenta mot befintliga behandlingar.

Våra resultat, publicerade i Journal for ImmunoTherapy of Cancer , visar att N. caninum hos möss kan kontrollera tumörutvecklingen fram till fullständig regression . Dessa resultat erhölls inte bara efter att de (omodifierade) mikroorganismerna administrerats direkt in i tumören, utan också på avstånd från den.

Tre mekanismer för att kontrollera tumörutveckling

N. canium kan kontrollera tumörutvecklingen på tre olika sätt. För det första kan det förstöra cancerceller direkt. Fyra dagar efter behandling observerades vakuoler (små fack i celler) innehållande N. caninum i tumörcellerna. Formad av mikroorganismen tillåter avdelningarna att den förökar sig i värdcellen samtidigt som den skyddas från nedbrytning. Efter multiplikationsstadiet förstörs den parasiterade cellen.

Observationen av sådana vakuoler i tumören betyder att N. caninum verkligen kan föröka sig i cancerceller och sedan förstöra dem. N. caninum har upptäckts i andra celler, men utan att kvarstå eller orsaka skada.

Det andra sättet på vilket N. caninum kontrollerar tumörutvecklingen är genom stimulering av ett cellulärt immunsvar. Detta svar kännetecknas av höga nivåer av inflammatoriska molekyler samt rekrytering av immunceller som är specialiserade på att förstöra cancerceller, oavsett om de är infekterade med N. caninum eller inte . Dessa celler är de cytotoxiska T-lymfocyterna och de naturliga mördarcellerna (NK), vars särdrag är att producera proteiner som bryter ner cellmembran, vilket leder till cellförstörelse.

Slutligen påverkar N. caninum tumörutvecklingen via omprogrammering av tumörens mikromiljö. Tumörer växer delvis på grund av att de kan "seddera" immunsystemet och bildar en så kallad immunsuppressiv mikromiljö , vilket gynnar deras utveckling. Tumörer gör det genom att producera molekyler som VEGF ( vascular endothelial growth factor ), ett protein som är involverat i skapandet av blodkärl som för näring till tumören, och är PD-L1 ( programmerad dödsligand 1 ), som förhindrar döden av celler som uttrycker det starkt.

Efter behandling med N. caninum produceras dock dessa två molekyler på lägre nivåer i tumören. Denna minskning av koncentrationen gör det möjligt att omprogrammera tumörens mikromiljö så att den deltar i elimineringen av cancercellerna.

Lovande preliminära resultat

Erhållna hos möss är dessa resultat preliminära men mycket uppmuntrande. De visar att N. caninum kan vara en bra kandidat för att berika arsenalen av immunterapier mot cancer.

Att använda en mikroorganism för att behandla cancer var en chansning eftersom den har förmågan att föröka sig i celler. Men i slutet av våra experiment var N. caninum inte längre detekterbar i de behandlade mössen. Även om människor inte är mottagliga för infektion med N. caninum , måste dess eliminering av immunsystemet bekräftas innan det kan användas terapeutiskt. Efter att ha visat sin effektivitet i en godartad cancermodell är nästa steg att studera anticanceregenskaperna hos N. caninum i svårbehandlade cancerformer.

Arthur Battistoni, Doctorant, équipe BioMAP UMR ISP 1282, Université de Tours and Françoise Debierre-Grockiego, Enseignant chercheur, Université de Tours