CRISPR-teknik banar vägen för designade bebisar

KATEGORIER: Vetenskap / Teknik /

Genmanipulering av könsceller lovar lösa infertilitetsproblem, befria familjer och deras avkomma från sjukdomar men skapar också nya etiska dilemman. Tekniken är mycket enkel att tillämpa, medan konsekvenserna är mycket stora.

2017-04-09: Genom att redigera DNA av könsceller eller embryot i sig, kan det vara möjligt att korrigera sjukdomsgener och låta dessa genetiska korrigeringar föras vidare till kommande generationer.

På Harvards medicinska skolans laboratorium, kan du hitta forskare som ger E. Coli en ny genetisk kod aldrig tidigare sett i naturen. Andra forskare planerar däremot att använda DNA-teknik för att återuppliva den ulliga mammuten. 

George Churchs labb är centrum för en ny teknisk genesis där människan vill förändra den genetiska arvsmassan. Luhan Yang, en ung postdoktoral forskare som har rekryterats av Harvard från Kina, har varit en nyckelspelare i utvecklingen av en kraftfull ny teknik för redigering av DNA vid namn CRISPR-Cas9. Med Yang grundade Church ett litet bioteknikföretag som förändrade genomen hos svin och nötkreatur. Man ville ha kvar bra gener och redigera bort dåliga sådana.

Men kan detta också göras för människor? Kan man förbättra den mänskliga arvsmassan? Inställningen av den traditionella vetenskapen har varit att en sådan inblandning skulle vara osäker, oansvarig, kanske rent av omöjlig. Men Yang hävdade i en intervju att det var möjligt. I själva verket, hade Harvard laboratoriet ett pågående projekt år 2015 för att avgöra hur detta skulle kunna uppnås.

"Germline" är för biologer en jargong för ägg och spermier, som kombineras för att bilda ett embryo. På svenska brukar man i stället prata om ”könsteknik”. Genom att redigera DNA av dessa celler eller embryot i sig, kan det vara möjligt att korrigera sjukdomsgener och låta dessa genetiska korrigeringar föras vidare till kommande generationer. En sådan teknik skulle kunna användas för att befria familjer från åkommor som cystisk fibros. Det kan också vara möjligt att installera gener som ger livslångt skydd mot infektion, Alzheimers, och enligt Yang, kanske effekterna av åldrande. 

Rädslan är att könscellteknik banar vägen för en dystopi av supermänniskor och designade barn för dem som har råd med det. Ett barn blir en vara, som kan beställas eller ett sätt för en familj att skaffa sig makt. Vill du ha ett barn med blå ögon och blont hår? Varför inte designa en mycket intelligent grupp människor som kan bli morgondagens ledare och forskare?

Bara tre år efter dess initiala utveckling (2012) användes CRISPR teknik redan i stor utsträckning av biologer som ett slags sök-och-ersätt verktyg för att förändra DNA, ända ned till nivån av en enda bokstav. Den är så pass exakt att den förväntas att förvandlas till en lovande ny metod för genterapi för människor med förödande sjukdomar. Tanken är att läkare direkt kan korrigera en defekt gen, låt oss säga, i blodceller i en patient med sicklecellanemi. Men denna typ av genterapi skulle inte påverka könsceller, och förändringarna i DNA skulle inte få skickas till kommande generationer.

Däremot skulle de genetiska förändringar som skapats genom könscellteknik föras vidare, och det är vad som gjort idén så stötande. Hittills har försiktighet och etiska betänkligheter haft övertaget. Ett dussin länder, som inte inkluderar USA, har förbjudit könscellteknik och vetenskapliga sällskap har enhälligt kommit fram till att det skulle vara alltför riskabelt att ge sig in på. EU: s konvention om mänskliga rättigheter och biomedicin, säger att manipulering av genpoolen skulle vara ett brott mot "mänsklig värdighet" och mänskliga rättigheter.

Men alla dessa deklarationer gjordes innan det faktiskt var möjligt att genmanipulera könsceller på mycket precisa sätt. Med CRISPR är detta möjligt.

Yang beskrev ett hypotetiskt experiment som skulle gå till så här: Forskarna hoppas erhålla, från ett sjukhus i New York, äggstockarna från en kvinna som genomgår kirurgi för äggstockscancer som har orsakats av en mutation i en gen som kallas BRCA1. I samarbete med ett annat Harvardlaboratorium, som drivs av specialisten David Sinclair, skulle de extrahera omogna äggceller som skulle växa och dela sig i laboratoriet. Yang skulle använda CRISPR-tekniken i dessa celler för att rätta till DNA i BRCA1genen. De skulle försöka skapa ett livskraftigt ägg utan det genetiska felet som orsakade kvinnans cancer.

Mänsklig könscellteknik har blivit ett växande forskningskoncept och flera företag och forskningsgrupper jobbar med det.

Dessa forskargruppers målsättning är att visa att det är möjligt att producera barn som är fria från specifika gener som är involverade i ärftlig sjukdom. Om det är möjligt att korrigera DNA i en kvinnas ägg, eller en mans spermier, kan dessa celler användas i en in vitro-fertilisering för att producera ett embryo och sedan ett barn. Det kan också vara möjligt att direkt ändra DNA ett tidigt stadium i embryot med hjälp av CRISPRS. Sådana försök har redan genomförts i Kina.

Enligt Merle Berger, en av grundarna för ett närverk av fertilitetskliniker i Boston som är bland de största i världen, skulle detta vara det största som någonsin hänt på området. Berger förutspår att reparation av gener inblandade i allvarliga ärftliga sjukdomar vinner bred allmän acceptans men säger att idén att använda tekniken bortom det ändamålet skulle orsaka en allmän kalabalik eftersom "alla vill det perfekta barnet ". Människor kan välja ögonfärg och eventuellt intelligens. 
"Detta är saker vi talar om hela tiden", säger han. "Men vi har aldrig haft möjlighet att göra det."

Redigering av embryon

Hur lätt skulle det vara att redigera ett mänskligt embryo med hjälp av CRISPR? 
"Varje forskare med molekylärbiologiska färdigheter och kunskaper om hur man arbetar med [embryon] kommer att kunna göra detta", säger Jennifer Doudna, biolog vid University of California, Berkeley, som år 2012 var med och upptäckte hur man kan använda CRISPR för att redigera gener.

I Guoping Fengs labb, en biolog vid MIT McGovern institut för hjärnforskning, har en koloni av ekorrapor etablerats i syfte att använda CRISPR för att skapa korrekta modeller av mänskliga hjärnsjukdomar. För att skapa modellerna, redigerar Feng embryons DNA för att sedan överföra dem till kvinnliga ekorrapor för att producera levande apor. En gen Feng hoppas kunna ändra i djuren är SHANK3. Genen är involverad i hur nervceller kommunicerar; när den är skadad hos barn, är det känt för att orsaka autism.

Feng menar att det inte var möjligt att göra exakta förändringar i primaters DNA före CRISPR. Med CRISPR bör det vara relativt enkelt. CRISPR systemet innefattar ett enzym som klipper DNA och en styrmolekyl som kan programmeras för att ge sig på unika kombinationer av DNA-bokstäverna A, G, C och T. Man får in dessa ingredienser i en cell och de kommer att skära av och modifiera genomet på de berörda platserna.

Men CRISPR är inte perfekt, och det skulle vara ett mycket slumpartat sätt att redigera mänskliga embryon. För att installera CRISPR systemet i aporna, injicerar hans elever helt enkelt kemikalier i ett befruktat ägg, i det så kallade zygot-stadiet precis innan det börjar att dela sig.

Enligt Feng är effektiviteten med vilken CRISPR kan ta bort eller inaktivera en gen i en zygot cirka 40 procent, medan att göra specifika ändringar, eller byta DNA bokstäver, fungerar mindre ofta - cirka 20 procent av gångerna. En ekorrapa har precis som en människa två kopior av de flesta gener, en från varje förälder. Ibland blir båda kopiorna redigerade, ibland en av dem, ibland ingetdera. Endast omkring hälften av embryona kommer att leda till levande födda, och av dem som gör det, kan många innehålla en blandning av celler med och med ingen redigerad DNA. Om du lägger ihop oddsen, upptäcker du att du skulle behöva redigera 20 embryon för att få en levande apa av den version du vill ha.

Det är inte ett oöverstigligt problem för Feng, eftersom kolonin kommer att ge honom tillgång till många apägg och han kommer att kunna generera många embryon. Detta skulle dock ge upphov till uppenbara problem när det gäller människor. Att sätta CRISPR ingredienserna i ett mänskligt embryo skulle vara enkelt. Men det skulle inte vara praktiskt. Detta är en anledning till varför många forskare ser ett sådant experiment (även om det redan har inträffat i Kina) med förakt, de ser det mer som ett provocerande försök att få uppmärksamhet än som verklig vetenskap. 

Feng godkänner däremot idén om genmanipulering av mänskliga könsceller. Är inte syftet med alla läkemedel att minska lidandet? Med hänsyn till vilket stadium denna teknik befinner sig nu, ger han genmanipulering av mänskliga könsceller ytterligare 10 till 20 år. Bland andra problem, är att CRISPR kan inducera effekter eller ändra bitar av genomet där forskarna inte skulle vilja förändra någonting. Alla mänskliga embryon som förändras med CRISPR idag skulle medföra en risk att genomet har ändrats på oväntade sätt. Men sådana problem kommer så småningom att redas ut, hävdar Feng, och redigerade människor kommer att födas. "Jag anser att är det möjligt att på lång sikt dramatiskt förbättra hälsan, sänka kostnaderna. Det är ett sätt att förebygga", sade han. "Det är svårt att förutsäga framtiden, men korrigering av sjukdomsrisker är definitivt en möjlighet och bör stödjas. Jag tror att det kommer att bli verklighet. "

Redigerade ägg

På andra håll i Boston, undersöker forskare en annan metod till genmanipulerade könsceller, en som är tekniskt mer krävande men förmodligen mer kraftfull. Denna strategi kombinerar CRISPR med nyliga upptäckter gällande stamceller. Forskare vid flera centra, inklusive Churchs, tror att de snart kommer att kunna använda stamceller för att producera ägg och spermier i laboratoriet. Till skillnad från embryon, kan stamceller odlas och mångfaldigas. De skulle därmed kunna erbjuda ett betydligt bättre sätt att skapa redigerad avkomma med CRISPR. Receptet går så här: 1. Börja med att redigera gener hos stamceller. 2. Förvandla dem till ett ägg eller en spermie. 3. Producera en avkomma.

Under ett föredrag år 2016 tog David Sinclair till orda och presenterade OvaSciences forskningsansträngningar för investerade. Presentationen drog in 123 miljoner dollar i nytt kapital.

David Sinclair, som Time år 2014 utsedde till en av de "100 mest inflytelserika människorna i världen", hävdade att det företaget höll på med var en "verkligen världsförändrande" utveckling. Människor skulle se tillbaka på denna tid och peka ut den som ett nytt kapitel i "hur människor kontrollerade sina kroppar," sade han, eftersom det skulle låta föräldrarna avgöra "när och hur de har barn och hur friska dessa barn faktiskt kommer att vara."

Företaget hade inte en stamcellsteknik som var helt perfekt, inte heller var äggen som växte i labbet livsdugliga, men Sinclair förutspådde att livsdugliga ägg var en fråga om NÄR och inte om OM. När tekniken väl fungerar, sade han, kommer infertila kvinnor att kunna producera hundratals ägg och kanske hundratals embryon. Med hjälp av DNA-sekvensering för att analysera gener, kommer de att kunna välja de mest hälsosamma.

Genetiskt förbättrade barn kommer också att bli en möjlighet. Sinclair berättade för investerarna att han försökte förändra DNAn hos dessa äggstamceller med hjälp av genredigering, ett arbete han gjorde i Churchs labb. "Vi tror att den nya tekniken för redigering av genomet kommer att kunna användas på individer som inte bara är intresserade av att använda den för att skaffa barn utan för att ha friskare barn också, om det finns en genetisk sjukdom i familjen," sa Sinclair. 

Han pratade om Huntingtons sjukdom, som orsakas av en gen som kommer att utlösa ett dödligt hjärntillstånd även i någon som bara ärver en kopia. Sinclair nämnde att genredigering skulle kunna användas för att ta bort den dödliga gendefekten från en äggcell. Hans mål, och det av OvaScience, var att "korrigera dessa mutationer innan vi skapar ditt barn". "Det är fortfarande experimentellt, men det finns ingen anledning att förvänta sig att detta inte kommer att vara möjligt under de kommande åren."

Sedan december 2013 samarbetar OvaScience med ett syntetiskt biologiföretag som heter Intrexon, vars FoU mål inkluderar gen-redigering av ägg för att "förhindra spridning" av mänsklig sjukdom "i kommande generationer."

Förbättring av människor

Om köngenteknik blir medicinsk praxis, kommer den att leda till omvälvande förändringar i människor hälsa, med konsekvenser för livslängd, identitet och status. Samtidigt skapas de etiska dilemman och sociala utmaningar. En första fråga är huruvida endast de rikaste kommer att få tillgång till dem.

Det finns de som tror att könsteknik inte är nödvändig. Enligt Hank Greely, etiker vid Stanford universitet, menar att det redan är möjligt att testa DNA från in vitro fertiliserade embryon och plocka ut friska sådana. En man med Huntingtons kan till exempel använda sin sperma för att befrukta ett dussintals ägg. Hälften av dessa embryon skulle inte ha Huntingtons genen och de skulle kunna användas för att påbörja en graviditet.

Det finns också dem som hävdar att denna könscellteknik grundar sig i felaktiga argument. Visst säger man att man inte vill ha barn med den eller den sjukdomen men detta banar bara vägen mot helt oacceptabla bruk av tekniken.
Kritiker hävdar även att man skulle börja experimentera på barn. Föräldrar skulle påverkas av reklam från de företag som använder tekniken. Användning av tekniken skulle även främja spridningen av påstådda överlägsna egenskaper. Allt detta skulle dessutom påverka människor som inte ens är födda, utan deras samtycke. American Medical Association, anser till exempel att detta inte bör göras nu i och med effekterna kommer att påverka kommande generationer med oförutsägbara och oåterkalleliga resultat.

Andra förutspår däremot att tekniken kommer att vara svår att motstå. Det finns människor som har flera sjukdomar och som är rädda att de kommer att föras vidare till deras barn. Infertilitetsproblem skulle också kunna lösas. Vissa män producerar inte några spermier alls på grund av en genetisk defekt i vilket ett område av omkring 1-6 miljoner DNA bokstäver saknar i Y-kromosomen. Man skulle kunna ta en hudcell från en sådan människa, omvandla den till en stamcell, reparera DNA och sedan göra spermier, enligt Werner Neuhausser, en ung österrikisk läkare inblandad i sådan forskning.

På Churchs labb fokuserar man främst på djur. Mänskliga embryon redigeras ej; ett sådant steg är inte vad Church är intresserad av. Det som intresserar honom är istället mänsklig förbättring och han hävdar att CRISPR kan göra mer än att eliminera sjukdomsgener.

CRISPR kan också användas för förbättring av människor. Transhumanister är intresserade av nästa steg för människans utveckling. Church menar att cirka 10 gener som vissa människor föds med ger extraordinära egenskaper eller motståndskraft mot sjukdomar.

En av dessa gener gör benen mycket hårda och de kan bryta en kirurgisk borr. En annan minskar drastisk risken för hjärtinfarkt. En inländsk forskare hittade även en gen som skyddar mot Alzheimers. Personer med genen i fråga får aldrig demens och förblir skarpsinniga i ålderdomen.

Church tror att CRISPR kan användas för att förse människor med goda genversioner. DNA-redigeringar skulle kunna fungera som vaccin mot några av de vanligaste sjukdomarna som plågar mänskligheten idag. Även om han menar att hans DNA ingrepp skulle göras på vuxna med samtycke, hävdar han också att dessa ingrepp bör göras så tidigt som möjligt. Meningen är att de skall verka i förebyggande syfte.

Den amerikanska allmänheten tycker inte att genetisk modifiering för att förebygga sjukdom är helt fel. 46% tycker enligt en undersökning att det är okej. Samma undersökning visade att 83% tyckte att genetisk modifiering för att göra en bebis smartare skulle ”ta medicinska framsteg för långt”.

Nick Boström, en svensk Oxford filosof, mest känd för sin bok Superintelligence (2014), som handlade om riskerna med artificiell intelligens i datorer, har också tittat på om det är möjligt att använda genetisk modifiering för att förbättra mänsklig intelligens. Även om de sätt på vilka gener påverkar intelligens inte är väl förstådda, samtidigt som det finns för många relevanta gener för att möjliggöra enkel redigering, kan man kanske en dag nå den tröskeln.

År 2013 skrev Boström en avhandling där han undrade: Tänk om alla kunde vara lite smartare? Eller om ett fåtal människor skulle kunna vara mycket smartare? De skulle kunna förändra världen tack vare deras kreativitet och upptäckter, genom innovationer som alla andra människor skulle kunna använda. Enligt hans uppfattning är genetisk förbättring en viktig fråga i och med mänskligheten har många utmaningar som ännu inte är lösta och problemlösningsförmåga är viktig.

Vissa forskare anser att denna utveckling är oundviklig. Även om man bör ta säkerhetsåtgärder kommer tekniken att användas om fördelarna kommer att överväga riskerna.

Men vems barn kommer att ta den första risken i vetskapen om att man inte kan förutse de långsiktiga effekterna?

Källor och vidareläsning

Engineering the Perfect Baby, av Antonio Regalado, 2015-03-05

We Should Be Talking About Human Gene Editing At the Dinner Table, av ANKITA RAO, 2017-03-13